Keytruda (pembrolizumab)

Melanoma

Las aprobaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, la Agencia Médica Europea (EMA), la Unión Europea, la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia, para el Keytruda (pembrolizumab) para el melanoma no resecable o metastásico en pacientes previamente tratados se basaron en varios estudios (KEYNOTE-0061^,2,3, KEYNOTE-0021,², KEYNOTE-0011^,2,3). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad.

• El KEYNOTE-006 fue un estudio multicéntrico, controlado, de fase III, en el que participaron un total de 834 pacientes ingenuos al ipilimumab y que no recibieron ninguna o una terapia sistémica previa. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron Keytruda como inyección intravenosa (goteo) a una dosis de 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas o ipilimumab, otra inmunoterapia. Se identificaron subgrupos de pacientes y se los comparó según su expresión de PD-L1 (positiva o negativa).

• KEYNOTE-002 fue un estudio controlado multicéntrico e involucró a un total de 540 pacientes previamente tratados con ipilimumab y si la mutación BRAF V600 era positiva, un inhibidor de BRAF o MEK. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron Keytruda en una dosis de 2 ó 10 mg/kg cada 3 semanas o quimioterapia (incluyendo dacarbazina, temozolamida, carboplatino, paclitaxel, o carboplatino+paclitaxel). Se identificaron subgrupos de pacientes y se los comparó según su expresión de PD-L1 (positiva o negativa).

• KEYNOTE-001 estudio abierto y en el que participaron 276 pacientes que habían sido tratados previamente con ipilimumab (y si la mutación BRAF V600 era positiva, un inhibidor de BRAF o de MEK) o que eran ingenuos en el tratamiento con ipilimumab. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres grupos de tamaño similar y recibieron Keytruda en una dosis de 2 ó 10 mg/kg cada tres semanas.

Resultados

Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la tasa de respuesta general (ORR), la duración de la respuesta (DOR).

La mediana del SFP fue:

• en KEYNOTE-0061:

• 4,1 meses [IC del 95%: 2,9, 7,2] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 5,6 meses [IC del 95%: 3,4, 8,2] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas

• 2,8 meses [IC del 95%: 2,8, 2,9] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas

• en KEYNOTE-0021:

• 2,9 meses [IC del 95%: 2,8, 3,8] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas

• 3 meses [95% CI: 2.8, 5.2] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 2.8 meses [95% CI: 2.6, 2.6] con quimioterapia

La mediana de la OS fue:

• en KEYNOTE-006:

• No se alcanzó [95% CI: 24 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• No se alcanzó [95% CI: 22 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas

• 16 meses [95% CI: 14, 22] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas

• en KEYNOTE-002:

• 13,4 meses [IC del 95%: 11,0, 16,4] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas

• 14,7 meses [IC del 95%: 11,3, 19,5] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 11.0 meses [95% CI: 8.9, 13.8] con quimioterapia

El quirófano fue:

• en KEYNOTE-006:

• 36% [95% CI: 30, 42] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 13% de respuestas completas

• 37% [95% CI: 31, 43] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas

• 12% de respuestas completas

• 13% [95% CI: 10, 18] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas

• 5% de respuestas completas

• Subgrupo positivo/negativo de PD L1:

• 40% en PD-L1 positivo con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 14% con ipilimumab

• 24% en PD-L1 negativo con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 13% con ipilimumab

• en KEYNOTE-002:

• 22% [95% CI: 16, 29] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas

• 3% de respuestas completas

• 28% [95% CI: 21, 35] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 7% de respuestas completas

• 5% [95% CI: 2, 9] con quimioterapia

• 0% de respuestas completas

• Subgrupo positivo/negativo de PD L1:

• 25% en PD-L1 positivo con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 4% con ipilimumab

• 10% en PD-L1 negativo con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 2 o 3 semanas vs. 8% con ipilimumab

La DOR fue:

• en KEYNOTE-0061:

• No se alcanzó [95% CI: 24 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• No se alcanzó [95% CI: 22 meses, NA] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 2 semanas

• 16 meses [95% CI: 14, 22] con Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas

• en KEYNOTE-0021:

• 22,8 meses [rango: 1,4+, 25,3+] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas

• No se ha alcanzado [rango: 1,1+, 28,3+] con Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg cada 3 semanas

• 6,8 meses [rango: 2,8, 11,3] con quimioterapia

• en KEYNOTE-0011:

• 30,5 meses [rango: 2,8+, 30,6+] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes previamente tratados con ipilimumab

• 27,4 meses [rango: 1,6+, 31,8+] con Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes ingenuos al tratamiento con ipilimumab

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Aprobación de primera línea

Las aprobaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, la Agencia Médica Europea (EMA), la Unión Europea, la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el CPCNP no tratado previamente se basaron en un estudio (KEYNOTE-0241^,2,3). Este estudio incluyó un total de 305 pacientes cuyos tumores tenían una expresión PD-L1 de al menos 50%; el estudio excluyó a los pacientes con mutaciones EGFR o ALK. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de tamaño similar y recibieron o bien pembrolizumab a una dosis de 200 mg cada 3 semanas o bien quimioterapia con platino a elección del investigador (incluyendo pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. Los pacientes no escamosos podrían recibir pemetrexed de mantenimiento). Los pacientes eran tratados con pembrolizumab hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad hasta un máximo de 24 meses1.

Resultados

Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la tasa de respuesta general (ORR) y la duración de la respuesta (DOR).

La mediana del PFS fue de 1^,2,3:

• 10,3 meses [95% CI: 6,7, N.A.] con Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas

• 6.0 meses [95% CI: 4.2, 6.2] con quimioterapia

La mediana de la OS fue de 1^,2,3:

• No se ha alcanzado

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 45% [95% CI: 37, 53] con Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas

• 4% de respuestas completas

• 28% [95% CI: 21, 36] con quimioterapia

• 1% de respuestas completas

La media de DOR fue de 1^,2,3:

• No se ha alcanzado [rango: 1.9+, 14.5+] con Keytruda (pembrolizumab) 200 mg cada 3 semanas

• 6,3 meses [rango: 2,1+, 12,6+] con quimioterapia

Aprobación de la 2ª línea

Las aprobaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), EE.UU., la Agencia Médica Europea (EMA), la Unión Europea, la Administración de Bienes Terapéuticos (TGA), Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para pacientes previamente tratados con quimioterapia que contiene platino se basaron en un estudio (KEYNOTE-0101^,2,3). Este estudio incluyó un total de 1033 pacientes cuyos tumores tenían una expresión PD-L1 de al menos 1%; el estudio incluyó pacientes con mutaciones EGFR o ALK que progresaron con medicamentos específicos para estas indicaciones. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tamaño similar y recibieron o bien pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas, o bien pembrolizumab a una dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas, o bien docetaxel a una dosis de 75 mg/m2 cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta que la toxicidad o la progresión de la enfermedad fueron inaceptables1.

Resultados

Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la tasa de respuesta general (ORR) y la duración de la respuesta (DOR).

La mediana del PFS fue de 1^,2,3:

• Expresión de PD-L1 por encima del 1%

• 3,9 meses [IC del 95%: 3,1, 4,1] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 4.0 meses [95% CI: 2.6, 4.3] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 4.0 meses [95% CI: 3.1, 4.2] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

• Expresión de PD-L1 superior al 50%

• 5,2 meses [95% CI: 4,0, 6,5] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 5,2 meses [IC del 95%: 4,1, 8,1] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 4,1 meses [95% CI: 3,6, 4,3] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

La mediana de la OS fue de 1^,2,3:

• Expresión de PD-L1 por encima del 1%

• 10,4 meses [IC del 95%: 9,4, 11,9] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 12,7 meses [IC del 95%: 10,0, 17,3] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 8,5 meses [95% CI: 7,5, 9,8] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

• Expresión de PD-L1 superior al 50%

• 14,9 meses [95% CI: 10,4, NA] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 17,3 meses [95% CI: 11,8, NA] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 8,2 meses [95% CI: 6,4, 10,7] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• Expresión de PD-L1 por encima del 1%

• 18% [95% CI: 14, 23] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 18% [95% CI: 15, 23] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 9% [95% CI: 7, 13] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

• Expresión de PD-L1 superior al 50%

• 30% [95% CI: 23, 29] con Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas

• 29% [95% CI: 22, 37] con Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas

• 8% [95% CI: 4, 13] con docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

Cáncer de cabeza y cuello

Las aprobaciones de la Administración de Alimentos y Drogas (FDA), EE.UU., y la Administración de Bienes Terapéuticos (TGA), Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el cáncer recurrente o metastásico de cabeza y cuello (Head and Neck Squamous Cell Cancer - HNSCC) se basaron en un estudio (KEYNOTE-0122^,3).

En este estudio participaron un total de 174 pacientes con HNSCC recurrente o metastásico que tuvieron una progresión de la enfermedad en o después de la quimioterapia que contiene platino2. Los pacientes fueron divididos en dos grupos y recibieron Keytruda 10 mg/kg cada 2 semanas (53 pacientes) o 200 mg cada 3 semanas (121 pacientes) hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad bajo ciertas condiciones. Los pacientes sin progresión de la enfermedad fueron tratados hasta 24 meses2.  

Resultados

Entre las medidas de resultado de la eficacia se encontraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta (DOR). Éstas fueron similares independientemente del régimen de dosis (10 mg/kg cada 2 semanas o 200 mg cada 3 semanas).

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 16% (95% CI: 11, 22)

• ...una tasa de respuesta completa: 5%

El DOR entre los 28 pacientes que respondieron fue de 1^,2,3:  

• rango: 2.4+ a 27.7+ meses

• 23 pacientes con respuestas de 6 meses o más

• No se alcanzó la mediana

Linfoma de Hodgkin clásico

Las aprobaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU., la Agencia Médica Europea (EMA) de la Unión Europea y la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia, de Keytruda (pembrolizumab) para el linfoma de Hodgkin clásico (cHL) en recaída o resistente al tratamiento se basaron en dos estudios multicéntricos y abiertos (KEYNOTE-087 y KEYNOTE-0131^,2,3). Estos estudios involucraron un total de 241 pacientes con cHL. Ambos estudios incluyeron pacientes sin importar la expresión de PD-L1.

Resultados

Entre las medidas de resultados de eficacia se encontraban la tasa de respuesta general (TRP), la duración de la respuesta (DOR), el tiempo de respuesta, la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS).

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 69% (95% CI: 62.3, 75.2) en KEYNOTE-087

• Remisión completa: 22%

• 58% (95% CI: 39.1, 75.5) en KEYNOTE-013

• Remisión completa: 19%

La media de DOR fue de 1^,2,3:  

• 11,1 meses (rango: 0,0+, 11,1) en KEYNOTE-087

• % de los pacientes con duración superior a 6 meses: 76%

• No se ha alcanzado (rango: 0.0+, 26.1+) en KEYNOTE-013

• % de los pacientes con duración superior a 6 meses: 80%

• % de los pacientes con duración superior a 12 meses: 70%

El tiempo medio de respuesta fue de 1^,2,3:  

• 2,8 meses (rango: 2,1, 8,8) en KEYNOTE-087

• 2,8 meses (rango: 2,4, 8,6) en KEYNOTE-013

La mediana del PFS fue de 1^,2,3:  

• 11,3 meses (95% CI: 10,8, no alcanzado) en KEYNOTE-087

• 11,4 meses (95% CI: 4,9, 27,8) en KEYNOTE-013

La tasa de OS fue de 1^,2,3:  

• 99,5% después de 6 meses en KEYNOTE-087

• 100% después de 6 meses en KEYNOTE-013

• 97,6% después de 12 meses en KEYNOTE-087

• 87,1% después de 12 meses en KEYNOTE-013

Carcinoma urotelial

Pacientes inelegibles de cisplatino con carcinoma urotelial

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, la Agencia Médica Europea (EMA), la Unión Europea y la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia aprobaron el Keytruda (pembrolizumab) para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico en pacientes que no reunían las condiciones para recibir quimioterapia con cisplatino, basándose en un ensayo abierto de un solo brazo (KEYNOTE-0521^,2,3). Este estudio involucró a un total de 370 pacientes. Los pacientes recibieron KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad hasta un máximo de 24 meses1^,2,3.

Resultados

Entre las medidas de resultado de la eficacia se encontraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta (DOR).

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 29% (95% CI: 24, 34)

• Respuesta completa: 7%

La media de DOR fue de 1^,2,3:  

• No se ha alcanzado (rango: 1,4+, 17,8+)

Carcinoma urotelial previamente tratado

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, la Agencia Médica Europea (EMA), la Unión Europea y la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia aprobaron el uso de Keytruda (pembrolizumab) para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico en pacientes cuya enfermedad progresó con la quimioterapia que contiene platino o después de ella, en un ensayo aleatorio y controlado activamente (KEYNOTE-0451^,2,3). En este estudio participaron un total de 542 pacientes. Los pacientes recibieron KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas o quimioterapia (paclitaxel, docetaxel o vinflunina) hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad hasta un máximo de 24 meses1^,2,3.

Resultados

Entre las medidas de resultados de eficacia se encuentran la supervivencia general (OS), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta general (ORR).

El ORR era 1^{, 2, 3}:

• 21% (IC 95%: 16, 27) con Keytruda (pembrolizumab)

• Respuesta completa: 7%

• 11% (95% CI: 8, 16) con quimioterapia

• Respuesta completa: 3%

La mediana de la OS fue de 1^,2,3:  

• 10,3 meses (IC del 95%: 8,0, 11,8) con Keytruda (pembrolizumab)

• Muertes: 57%

• 7,4 meses (IC del 95%: 6,1 y 8,3) con quimioterapia

• Muertes: 66%.

La mediana del PFS fue de 1^,2,3:

• 2,1 meses (IC del 95%: 2,0, 2,2) con Keytruda (pembrolizumab)

• 3,3 meses (IC del 95%: 2,3, 3,5) con quimioterapia

MSI-H Cáncer

La Administración de Alimentos y Drogas (FDA), EE.UU., la aprobación de Keytruda (pembrolizumab) para los tumores sólidos con inestabilidad microsatélites de cáncer alto (MSI-H) o reparación de desajustes deficientes (dMMR) se basó en 5 estudios (KEYNOTE-016, KEYNOTE-164, KEYNOTE-012, KEYNOTE-028, KEYNOTE-158). Estos estudios incluyeron un total de 149 pacientes con tumores sólidos MSI-H/dMMR. Los pacientes recibieron 200 mg de Keytruda (pembrolizumab) cada 3 semanas o 10 mg/kg de Keytruda (pembrolizumab) cada 2 semanas. El tratamiento continuó hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad, o hasta un máximo de 24 meses2.

Resultados

Entre las medidas de resultado de la eficacia figuraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta2.

El ORR fue de 2:

• 39,6% (95% CI: 31,7, 47,9)

• ...una tasa de respuesta completa: 7.4%

La media de DOR fue de 2:  

• No se ha alcanzado (rango: 1,6+, 22,7+ meses)

• El 78% de los pacientes tuvieron DOR o más de 6 meses

Cáncer gástrico

La aprobación de Keytruda (pembrolizumab) para el cáncer gástrico por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. se basó en un estudio no aleatorio y abierto (KEYNOTE-059). Estos estudios incluyeron un total de 259 pacientes con adenocarcinoma de la unión gástrica o gastroesofágica (GEJ) que progresaron en al menos dos tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada. Los pacientes recibieron KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas hasta que la toxicidad o la progresión de la enfermedad fue inaceptable o hasta 24 meses2.

Entre los 259 pacientes, el 55% (n = 143) tenían tumores que expresaban PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1 y un estado de tumor microsatélite estable (MSS) o un estado indeterminado de MSI o MMR. La aprobación se basó en los resultados de este subgrupo.

Resultados

Entre las medidas de resultado de la eficacia figuraban la tasa de respuesta general (TRP) y la duración de la respuesta2.

El ORR fue de 2:

• entre el subgrupo de 143 pacientes

• 13,3% (95% CI: 8,2, 20,0)

• ...una tasa de respuesta completa: 1.4%

La media de DOR fue de 2:  

• entre el subgrupo de 143 pacientes

• No se ha alcanzado (rango: 2,8+, 19,4+ meses)

• El 26% de los pacientes tuvieron DOR o más de 6 meses

Referencias

1. Resumen de las características del producto [EMA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, mayo de 2017.

2. Resumen de las características del producto [FDA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, noviembre de 2017.

3. Resumen de las características del producto [TGA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, EMA, enero de 2018.